Los CAR-T (1)

Publiqué la pasada semana un post sobre lo autorizado en terapia génica por la FDA y la EMA, y en los productos biológicos  autorizados por la FDA hay dos CAR-T, : KYMRIAH y YESCARTA.

Los CAR-T son linfocitos T con Receptpres Quimericos de Anticuerpo y se elaboran a partir de linfocitos  T que se extraen del paciente y se cultivan en el laboratorio produciéndoles una modificación génica ex vivo mediante vectores virales obtenidos con cualquiera de las técnicas de edición génica (Zinc finger, TALENS, CRISPR ) para generar un  Receptor de Anticuerpo Quimérico (CAR). Las células T CAR-anti-CD19 se transfieren de nuevo al paciente para reconocer y eliminar las células diana que expresan CD19.

El acoplamiento de las células T CAR-anti-CD19 y las células diana que expresan CD19 permite que los dominios coestimuladores CD28 y CD3-zeta activen cascadas de señalización corriente abajo. Este proceso conducirá a la activación de las células T, la proliferación, la adquisición de funciones efectoras y la liberación de citocinas y citocinas inflamatorias, así como la destrucción de las células que expresan CD19 como son las tumorales de cierto tipos de linfoma

Indicaciones	KYMRIAH is a CD19-directed genetically modified autologous T cell immunotherapy indicated for the treatment of patients up to 25 years of age with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL) that is refractory or in second or later relapse.	YESCARTA is a CD19-directed genetically modified autologous T cell immunotherapy indicated for the treatment of adult patients with  relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not otherwise specified, primary mediastinal large B-cell lymphoma, high grade B-cell lymphoma, and DLBCL arising from follicular lymphoma.
laboratorio que solicita	CTL PENN	Kite Pharma
laboratorio al que se concede	Novartis	Kite/Gilead
Drugbank	https://www.drugbank.ca/drugs/DB13881	https://www.drugbank.ca/drugs/DB13915
principio	tisagenlecleucel	axicabtagene ciloleucel
precio (dólares)	475.000	373.000

Sobre la historia más humana de la obtención de los primeros CAR-T traduzco un artículo de Lisa Rosembaum que me ha gustado mucho: Tragedy, Perseverance, and Chance — The Story of CAR-T Therapy


En 2010, a Emily Whitehead, de 5 años, le diagnosticaron leucemia linfoblástica aguda (LLA). Aunque a sus padres les dijeron que si tuviste un hijo con cáncer, LLA era el mejor para tener, el curso de Emily no era típico. Después de dos rondas de quimioterapia, la fascitis necrosante se desarrolló en ambas piernas y apenas evitó la amputación. Dieciséis meses después, tuvo una recaída. Se recomendó el trasplante de médula ósea, pero los Whiteheads, preocupados por los efectos tóxicos, buscaron una segunda opinión en el Hospital de Niños de Pensilvania. Allí aprendieron sobre una nueva terapia, desarrollada por los investigadores de la Universidad de Pensilvania y conocida como CART-19, que involucraba la ingeniería genética de las células T propias del paciente para matar las células tumorales.

Desafortunadamente, la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) aún no había aprobado un ensayo clínico, y las células leucémicas de Emily se duplicaban a diario. Entonces Emily regresó a su hospital local y recibió otra ronda de quimioterapia intensiva, que le costó 3 semanas pero no sin remisión. Sin opciones, un oncólogo recomendó cuidados paliativos. Pero "Eso simplemente no tenía sentido para nosotros", dice Tom Whitehead, el padre de Emily. Cuando los Whiteheads dijeron que querían regresar al Children's Hospital, el oncólogo les dijo que los cuindados paliativos era preferible a ingresar a Emily en un estudio experimental que no la ayudaría a mejorar.

Pero sus padres optaron por inscribirla en el estudio y ella se convirtió en la primera niña en recibir CART-19. Como resultado, no solo ahora es una sana niña de 12 años, sino que su supervivencia ayudó a reactivar una línea de investigación que se acercaba al fracaso. En agosto de 2017, la FDA aprobó la primera terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T), tisagenlecleucel de Novartis, que utiliza la tecnología desarrollada por Penn, para pacientes de hasta 25 años de edad con LLA recidivante o refractaria. Aunque la indicación es limitada, los resultados son sorprendentes en una población de pacientes con opciones limitadas: 83% de los 63 niños evaluables que recibieron tisagenlecleucel en el ensayo de fase 2 de Novartis tuvieron eliminación completa de células malignas a los 3 meses.

La aprobación es probablemente la primera de muchas para productos CAR-T. Gilead anunció recientemente su adquisición de Kite Pharma por $ 11.900 millones, cuya tecnología CAR-T, desarrollada inicialmente en los Institutos Nacionales de Salud (NIH), ha demostrado su eficacia en pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo quimiorrefractario de células B. Otras compañías, muchas en asociación con instituciones académicas, están compitiendo para desarrollar tecnologías CAR-T para innumerables indicaciones. Aunque los datos iniciales son más prometedores para otros cánceres hematológicos, como la leucemia linfocítica crónica recurrente (CLL),  terapias similares pueden resultar eficaces también para los tumores sólidos.

La aparición de la terapia CAR-T, como la mayoría de los avances científicos, refleja los conocimientos incrementales de cientos de científicos durante décadas, desde el reconocimiento del cirujano William Coley del potencial del sistema inmunitario para tratar el cáncer cuando, en 1893, inyectó estreptococos en el osteosarcoma inoperable y observó que el tumor se redujo, hasta la fabricación de las primeras células CAR-T por el inmunólogo israelí Zelig Eshhar en 1993. De hecho, la historia de la terapia CAR-T dice tanto sobre la naturaleza metódica del progreso científico como sobre las pasiones que lo sostienen .

Como Carl June, el inmunólogo que lideró el desarrollo de la tecnología CAR-T de Penn, recordó: "Muchas veces, casi tuve que dejarlo". June pasó su carrera temprana desarrollando una técnica para estimular la función inmune en pacientes con VIH modificando su Las células T e induceendo la proliferación ex vivo. Aunque él y su colega Bruce Levine luego se basarían en esta técnica para diseñar las células T de los pacientes para atacar la leucemia, June podría haber seguido centrándose únicamente en la ciencia básica. Pero en 1996, a su esposa de 41 años le diagnosticaron cáncer de ovario. June intentó infructuosamente conseguir que una compañía farmacéutica le proporcionara las herramientas que necesitaba para intentar la inmunoterapia. Cuando su esposa murió en 2001, June resolvió aplicar sus nuevos conocimientos inmunológicos para el desarrollo de terapias contra el cáncer, a pesar de que eso significaba crear una infraestructura biotecnológica dentro de la academia.

Los obstáculos de traslación permanecieron formidables. El campo se había visto azotado por el escepticismo y los reveses, y el NIH no financiaría un ensayo clínico. Una vez más, la tragedia impulsó la investigación hacia adelante. En 2001, Barbara y Edward Netter, después de haber visto a su nuera morir de cáncer de mama, comenzaron la "Alianza para la terapia génica contra el cáncer" (ACGT), con la esperanza de desarrollar enfoques alternativos. En 2008, ACGT otorgó a June y su coinvestigador David Porter $ 1 millón, suficientes para tratar a sus primeros tres pacientes con CLL recidivante con CART-19. Dos de los tres pacientes lograron la remisión completa, pero los investigadores se quedaron sin fondos. Sabiendo que no podían probar la eficacia estadísticamente, publicaron sus hallazgos como informes de casos. Pronto, el Instituto Nacional del Cáncer ofreció una beca a June, y Novartis obtuvo la licencia de la tecnología CAR-T de Penn. Pero June reconoce la naturaleza tenue de la anécdota: "¿Tuvimos suerte? ¿Eran representativos? ¿Sería duradero?

De hecho, la anécdota puede fácilmente romper un campo en lugar de apoyarlo: la muerte de Jesse Gelsinger en un ensayo en Penn había retrasado el campo de la terapia génica por lo menos durante una década. Y como tanto June como Stephan Grupp, oncólogo del Children's Hospital e investigador principal del ensayo CART-19 en niños, enfatizaron que, si Emily hubiera muerto, el campo CAR-T probablemente habría muerto con ella. Pero aunque los efectos tóxicos inesperados en los estudios de fase 1 pueden caer en cualquier terapia nueva, la desafortunada realidad es que a menudo lleva tiempo, y vidas humanas, distinguir los efectos tóxicos fatales de los que se pueden controlar. Como explicó Grupp, "No había forma de predecir gran parte de lo que aprendimos". Los problemas de toxicidad solo se pueden aprender de los seres humanos ".

Emily Whitehead fue un buen ejemplo. Después de recibir su tercera dosis de CART-19, desarrolló fiebres altas, insuficiencia respiratoria y shock que requirieron el uso de tres presores. Aunque Emily estaba experimentando lo que ahora se conoce como síndrome de liberación de citoquinas, que ocurrió en el 78% de los pacientes en el ensayo de fase 2 de Novartis, no estaba claro en ese momento qué estaba impulsando esta respuesta, y mucho menos cómo tratarla.

El hecho de que haya sobrevivido le da un nuevo significado al adagio "la casualidad favorece a la mente preparada". Siguiendo el protocolo, la sangre de los participantes se envió para el análisis de citoquinas, con un tiempo de respuesta de aproximadamente 2 semanas. Pero Emily se deterioró rápidamente, y Grupp llamó al laboratorio y les suplicó que le analizaran la sangre a Emily más rápido. Dos horas más tarde, a tiempo para su. reunión de 3 p.m. en el laboratorio, Grupp se enteró de que el nivel de interleucina-6 de Emily se elevó 1000 veces. Él recuerda la reunión, ya que todos analizaron los resultados. "Nadie pensó que deberíamos estar pensando en esto, IL6", explicó Grupp. "Ni siquiera está producido por células T." Sin embargo, ese hecho hizo que la interleucina-6 fuera aceptable para los médicos de Emily, ya que cualquier interferencia con la función de las células T podría interferir con la actividad antileucémica, sin la cual ella moriría. ¿Pero cómo anular la interleucina-6? Cuando Grupp y sus miembros de laboratorio comenzaron a buscar en Google. June dió una charla en Seattle, recibió los resultados y tuvo una idea. Su hija, que tiene artritis reumatoide juvenil, recientemente comenzó a tomar tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que se dirige a la interleucina-6. Cuando los investigadores convergieron en una conclusión similar, quedó un obstáculo: ¿cómo conseguir el medicamento a tiempo para Emily?

Una vez más, tuvieron suerte. Tocilizumab estaba en el formulario del hospital para indicaciones reumatológicas, lo que significaba que en lugar de tener que esperar hasta 2 días, a las 8 p.m. esa noche, Emily recibió una dosis. En cuestión de horas, comenzó a mejorar, tan dramáticamente que sus médicos apenas podían eliminar los prsores lo suficientemente rápido. En su séptimo cumpleaños, Emily se despertó. Ocho días después, sobre la base de una biopsia de médula ósea, Grupp informó que el tratamiento había funcionado.

Aunque las remisiones logradas con la terapia CAR-T son impresionantes, aún se desconoce mucho. Los productos CAR-T varían en aspectos que tendrán implicaciones tanto para la eficacia como para la toxicidad. Algunas variaciones surgen de los propios receptores de antígenos quiméricos (CAR), que están programados para reconocer diversos antígenos y contienen varios tipos y números de dominios coestimulantes para inducir la proliferación. En el caso de CART-19, por ejemplo, las células T modificadas genéticamente se unen a linfocitos que exhiben el antígeno CD19, un sello distintivo de las células B leucémicas y por lo tanto un objetivo atractivo porque los humanos pueden tolerar la aplasia de células B. Sin embargo, identificar objetivos de antígenos en tumores sólidos mientras se previene la destrucción del tejido sano sigue siendo un desafío, especialmente dado que el microambiente tumoral puede ser inmunológicamente hostil a la introducción de un CAR. Además, las toxicidades siguen siendo formidables. Aunque tocilizumab ahora se usa a menudo para controlar el síndrome de liberación de citoquinas, otros efectos tóxicos, como el edema cerebral, siguen siendo poco conocidos y difíciles de manejar.

Mientras tanto, la discusión de CAR-T ha estado dominada por preocupaciones de costos. Los críticos argumentan que el precio de $ 475,000 de tisagenlecleucel es inasequible e injustificable dada la investigación básica respaldada por los contribuyentes que apuntala su desarrollo, mientras que los fabricantes señalan la tremenda inversión requerida para producir los ensayos de medicamentos y fondos. Debido a que muchos pacientes no pueden pagar sus medicamentos y las constantes instancias de aprovechamiento desmedido de las compañías farmacéuticas, estas discusiones son esenciales y complejas. Independientemente de las finanzas, todos esperamos que estas remisiones se prolonguen o, incluso mejor, que resulten ser curas. No hay forma de saber si lo harán sin una observación prolongada, pero mientras observamos atentamente a cada paciente, es importante recordar que los avances terapéuticos están motivados por algo más que el dinero, que es la esperanza, la visión y la perseverancia de los pacientes y los investigadores lo que han hecho posible esta "critical conversation".